第二型糖尿病與膽汁酸代謝：新證據揭示膽汁酸在糖尿病發展中的多重角色

背景介紹

Type 2 Diabetes Mellitus（第二型糖尿病，T2DM）是一種以胰島素抗性及高血糖為特徵的代謝性疾病。除了胰島素訊號異常直接影響葡萄糖代謝外，新近研究顯示，T2DM亦與膽汁酸的合成、組成及運輸改變息息相關。膽汁酸除了參與脂質乳化外，還可作為訊號分子，調控能量平衡、脂質與葡萄糖代謝，甚至影響免疫功能。

主要內容

膽汁酸的基本機制

膽汁酸為具有兩性結構的類固醇分子，主要由肝臟中的膽固醇經酶反應（如CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1）合成，製成主要的膽汁酸——膽酸（cholic acid）與chenodeoxycholic acid（CDCA）。
經過與甘氨酸或牛磺酸結合後，膽汁酸隨膽汁分泌到腸道，部分經回收進入肝臟，形成腸肝循環，維持膽汁酸動態平衡。
膽汁酸亦透過與多種受體（例如核受體FXR及G蛋白偶聯受體TGR5）結合，參與全身代謝的調節。

T2DM與膽汁酸關係

研究發現，胰島素抗性和高血糖狀態可導致膽汁酸總合成量增加，尤其是12α-羥化膽汁酸比例明顯上升。
胰島素信號失常使得調控膽汁酸生成的關鍵酵素表現異常，包括：
- CYP7A1（控制總生成率）受到葡萄糖誘導；
- CYP8B1的活性促使膽酸產生增加；
- CYP7B1表現下降，改變CDCA與膽酸的比例。
循環中的膽汁酸雖只佔體內總量的少數，但其在肝臟、膽道及腸道的局部濃度與組成變化，直接影響脂質吸收、葡萄糖代謝及胰島素敏感性，可能加劇T2DM相關代謝異常。

研究模型與實驗方法

利用人體穩定同位素追蹤或測量7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4）水平，評估膽汁酸合成速率。
動物模型包含：
- 小鼠，常用以探討分子機制，但與人類有膽汁酸組成上的差異（如以牛磺酸結合，含豐富muricholic acids）。
- 非人靈長類，膽汁酸組成與人類相近，適合作T2DM與膽汁酸代謝關聯的臨床研究。
- 其他動物如倉鼠，用於動脈粥樣硬化與膽固醇代謝研究。
細胞及微系統培養模型（如夾心培養肝細胞、肝臟器官模型）協助解析膽汁酸運輸與酵素活性。

膽汁酸的多重代謝調控作用

肝臟：膽汁酸調控脂質與膽固醇代謝，異常膽汁酸可促使肝脂肪沉積。
腸道：膽汁酸促進脂質乳化與腸促胰島素激素（如GLP-1）分泌，間接調控胰島功能。
胰島：膽汁酸透過GPBAR1受體可能直接促使胰島β細胞釋放胰島素。
骨骼肌與脂肪組織：TGR5受體活化在肌肉中影響糖脂代謝，脂肪組織中促進產熱與脂肪分解，改善能量平衡。
中樞神經系統：膽汁酸可能跨血腦屏障調控飢餓感與能量消耗，參與腸－腦軸訊號傳遞。

個人觀點與總結

本綜述深入解析T2DM與膽汁酸代謝互動，不僅揭示胰島素訊號如何影響膽汁酸合成與調控，也凸顯膽汁酸在多器官代謝中的關鍵角色。雖目前實驗模型與人體存在差異，跨領域整合體內外數據（含AI及系統生物學）有助全面理解T2DM病理機制，並可能開發以膽汁酸為藥物靶點的新型抗糖尿病療法。未來針對CYP8B1抑制等策略，或成改善胰島素敏感性與血糖調控的新方向，值得臨床與基礎研究關注與應用。

參考資料

原始文獻來源：Nature Reviews Endocrinology 論文 “Bile acid metabolism in type 2 diabetes mellitus”
DOI: 10.1038/s41574-024-01067-8