先拆解舊觀念

• 傳統試驗太慢。完整 phase I 到 III 平均要約 7 年，成本約美金 4.65 億，但最後真正能拿到上市核准的候選藥，只有 7.6%。這代表大多數失敗不是「沒療效」，就是「在錯的族群、錯的劑量、錯的時機」上耗掉了資源。

• 動物實驗不是萬能翻譯機。動物模型可以看毒性趨勢，但人類的藥物代謝、心電生理、疾病進展，和動物之間永遠有落差。尤其是 monoclonal antibodies、罕病藥物或個人化治療，跨物種外推常常不夠精準。

• 傳統 control arm 也不是完美答案。當疾病太罕見、病人太脆弱、或孕婦與新生兒根本不能隨便做隨機分派時，硬塞一個標準對照組，臨床上反而不一定合理。

• 「黑盒子模型」曾被視為不可靠。過去大家對 AI 的疑慮在於，預測準不準是一回事，為什麼準又是另一回事。沒有可解釋性，監管機關與臨床醫師都難安心。

• 數據孤島讓舊模式更慢。EHR、影像、基因體、穿戴裝置各說各話，沒有整合時，很多臨床訊號其實早就埋在資料裡，只是沒被看見。

新發現帶來的 6 個臨床衝擊

1. 劑量選擇可以先在虛擬病人身上試錯

數位分身能把電子病歷、實驗室數值、基因資料、影像與即時生理監測整合起來，再用機器學習或機轉模型推估藥效與不良反應。這意味著 dose-finding 不必完全在真人身上「邊撞邊修」。對臨床開發來說，這像是先用導航系統跑一次路線，避開明顯會塞車的路段。

2. 心臟毒性與肝毒性可更早被攔下

文中點名 cardiac 與 hepatic digital twin 的應用，特別用來預測 drug-induced arrhythmias 與 liver injury。這很像在藥物進入人體前，先讓防禦工事檢查一遍城門與護城河，看看哪一條攻擊路線最危險。若模型真的可靠，早期就能把高風險化合物排除，避免病人承擔不必要的風險。

3. 罕病與高風險族群，會是最大受益者

像是孕婦、新生兒、兒科病人、超罕見疾病、特殊代謝表型族群，傳統試驗常常招不到足夠人數，或倫理上不適合做完整對照。in silico trials 可以補足 virtual patients，甚至部分取代 control arm。這對 thymidine kinase-2 deficiency 這類極罕見、又致命的疾病尤其有意義。

4. 「我自己的虛擬複本」可能變成 N-of-1 對照組

對於標靶治療、gene therapy、cell therapy，或分子異質性極高的超罕病，個人化 trial design 會愈來愈重要。換句話說，病人不一定要拿自己去跟別人比，還可以拿自己的 digital twin 來當比較基準。這是從群體醫學往精準醫學再往前推一步。

5. 真實世界證據會被迫跟計算證據「同台競技」

FDA 其實已經接受一些 non-traditional evidence，例如外部對照組與 real-world evidence。這篇文章的重點在於，下一階段可能不是借別人的病人，而是用模擬病人。問題也因此更尖銳。若兩套模型得出相反結論，誰說了算？這就像同一張地圖出現兩個導航，卻走向不同出口，監管機關必須建立裁決規則。

6. 監管的核心問題不是「準不準」，而是「準到哪裡才夠」

作者點出一個很實際的臨床管理觀念。若數位分身只是輔助劑量選擇，與 concurrent human trial data 並行驗證，寬鬆程度可以不同；但若它要單獨支撐核准，validation standards 就必須嚴格得多。這和醫材審查很像，pacemaker 不可能用跟手電筒一樣的標準審。

誰要注意。誰會受惠

最直接受惠的，是招募困難的族群。罕病、腫瘤、孕婦、兒科病人、以及有特殊藥物代謝表型的人，未來可能不必再完全依賴大型傳統試驗。臨床上我們觀察到，這些族群最常卡在「證據不足」。

對監管端來說，下一個關鍵不是要不要接受數位分身，而是先定義它在證據鏈中的位置：是用來輔助 trial design、補強 external control，還是能獨立作為核准依據。這個邊界一旦清楚，才可能把創新變成常規。

原文：https://doi.org/10.1038/s41591-026-04344-3

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